除了神经元，我们的大脑中还住着数量庞大的“星形胶质细胞”。它们像守护星一样，支持着神经元的正常运作。但当大脑生病，比如患上阿尔茨海默病，这些“守护星”也会“黑化”，反而加速神经元的死亡。
那么，有没有办法“驯化”它们，让它们重新成为大脑的修复者？其关键在于找到控制它们行为的“开关”——转录因子。它们就像细胞里的“总指挥”，决定着一系列基因的表达或沉默。中国科学家也有了新发现。
4月24日凌晨2点，《Science》（科学）期刊在线发表了一篇研究论文。该研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心周海波研究团队与上海市第六人民医院郑元义教授团队、上海鲸奇生物胡新德研究团队合作完成。研究开发了名为iGOF-Perturb-seq的体内功能获得性扰动测序平台，实现了蛋白质功能获得性表型的高通量分析。通过将该平台与细胞类型特异性启动子相结合，系统性研究了约1000种转录因子对星形胶质细胞转录组的功能获得性扰动。基于扰动细胞的表达谱，构建了星形胶质细胞转录因子功能图谱，识别出功能模块并对先前未表征的转录因子进行功能注释。
此外，该研究为深化对体内基因调控和疾病机制的理解提供了重要资源，并为多种脑部疾病的潜在治疗靶点发现开辟了新途径。
这一突破性成果，不仅成功在小鼠模型中验证了对阿尔茨海默病的显著干预效果，更为全球脑疾病创新药物的研发开辟了新途径——寻找精准、有效的治疗靶点。
周海波对记者介绍，星形胶质细胞，在正常情况下，是神经元的“好帮手”，负责提供营养支持、参与突触形成，并像“清道夫”一样吞噬脑内产生的废弃物。然而，这类细胞对外界刺激异常敏感。当大脑遭遇感染、损伤或患上中枢神经系统疾病时，它们就会发生“突变”，转变为具有神经毒性的反应性星形胶质细胞。
此时，它们不仅停止了营养支持工作，反而会释放毒素破坏神经系统。在阿尔茨海默病、帕金森病、渐冻症、中风，甚至抑郁症、精神分裂症等多种神经和精神疾病的患者脑内，都大量存在这种“黑化”的毒性细胞，它们是驱动疾病恶化的重要推手。因此，如何精准调控这类细胞，成为了近年来疾病治疗研究的关键领域。
既然找到了关键细胞，下一步就是找出控制它们的“开关”——基因。
通常情况下，科学家只能在小鼠体内挨个研究基因，但人类拥有高达2-3万个蛋白编码基因，这种“一对一”的传统研究方式无异于大海捞针。虽然此前已有“高通量”的扰动测序技术，但大多局限于体外细胞培养体系，无法真实反映人体内的复杂生理和病理环境；而在体内进行的少量研究，也往往只能做到“让基因功能缺失”，无法做到规模化的“让基因功能获得（增强）”。
为了打破这一僵局，周海波团队历时三年，建立了一套全新的活体内高通量基因功能获得性靶点筛选技术，他们将目光锁定在直接调控基因表达的核心元件——约1000种“转录因子”上。
目前，该技术平台已在阿尔茨海默病（AD）的干预上“初战告捷”。研究团队利用该资源库预测并成功验证了针对AD的干预靶点，效果十分显著。与现有主要针对“Aβ斑块沉积”的AD药物不同，新发现的靶点聚焦于星形胶质细胞，两者针对的是疾病的不同层面，未来有望作为互补方案联合使用，以达到更强的治疗效果。
周海波告诉第一财经，这项工作的意义远超单项疾病的治疗，不仅能提供通用技术基座，还能开源共享打破“靶点荒”。
因为这套高通量活体筛选技术不仅适用于星形胶质细胞和转录因子，还可扩展至其他细胞和其他功能元件，为基础科研提供强大支撑。
至于对创新药的意义，研发最大的痛点就是缺乏好靶点。他们团队计划将这个包含海量数据的靶点预测资源库向全球公开。“这样全世界的科学家和药企都可以利用该数据库，轻松挖掘针对帕金森病、渐冻症甚至重度抑郁症的潜在精准治疗靶点，共同推动神经系统疾病创新疗法的诞生。”他说。
举报 第一财经广告合作，请点击这里此内容为第一财经原创，著作权归第一财经所有。未经第一财经书面授权，不得以任何方式加以使用，包括转载、摘编、复制或建立镜像。第一财经保留追究侵权者法律责任的权利。如需获得授权请联系第一财经版权部：banquan@yicai.com 文章作者
金叶子
相关阅读
国办明确支持药品真实世界研究，创新药价值评价体系升级专家认为，医保支付从来不只是买单，也是在塑造创新方向。
9 1515 04-20 20:18
这个大科学计划有新进展：大脑皮层存在“双极地图”“全脑介观神经联接图谱”大科学计划新进展
8 1224 04-17 09:05
政府工作报告连续三年点名“创新药”，今年聚焦商保支付保障加快发展商业健康保险，推动创新药和医疗器械高质量发展
193 03-05 15:17
《药品管理法实施条例》超9成条款更新，创新药企受益明显《条例》鼓励新药研制与创新，加强市场独占期、数据保护、分段生产等是企业、行业关注的核心。
205 01-29 20:05
“土鳖”也有梦想：一个年近六旬的创业者，想把CAR-T降到20万无论在中国还是全球，对于CAR-T这类已成药却仍处应用早期的新赛道产品，高价面向高净值人群不会是终极状态。一定会在某个节点，实现成本的规模化降低与边际效益的突增。
109 01-28 10:36 一财最热 点击关闭悦来网提示：文章来自网络，不代表本站观点。
